კოღოების მიერ გადამდები დაავადებები გლობალური საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის სერიოზულ პრობლემად რჩებადაავადების გადამტანების, როგორიცაა Culex pipiens pallens, მზარდი რეზისტენტობა ტრადიციული ინსექტიციდების მიმართ კიდევ უფრო ამწვავებს ამ პრობლემას. ამ კვლევაში შეიქმნა, სინთეზირდა და შეფასდა თიოფენ-იზოქინოლინონის ახალი ჰიბრიდების სერია, როგორც პოტენციური ლარვიციდები. სინთეზირებულ ნაერთებს შორის, წარმოებულებმა 5f, 6 და 7 აჩვენეს მნიშვნელოვანი ლარვიციდური აქტივობა Culex pipiens pallens-ის ლარვების წინააღმდეგ, შესაბამისად, LC₅₀ მნიშვნელობებით 0.3, 0.1 და 1.85 μg/mL. აღსანიშნავია, რომ თორმეტივე თიოფენ-იზოქინოლინონის წარმოებულმა აჩვენა მნიშვნელოვნად მაღალი ტოქსიკურობა, ვიდრე ორგანოფოსფატური ინსექტიციდი ქლორპირიფოსი (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), რაც ადასტურებს ამ ნაერთების უფრო მაღალ ტოქსიკურობას. საინტერესოა, რომ სინთეზურმა შუალედურმა პროდუქტმა 1a-მ (თიოფენის ნახევარეთერი) აჩვენა ყველაზე მაღალი სიძლიერე (LC₅₀ = 0.004 μg/მლ) და მიუხედავად იმისა, რომ მისი სიძლიერე ჯერ კიდევ სრულად არ არის ოპტიმიზებული, მისი სიძლიერე მაინც აღემატებოდა ყველა საბოლოო წარმოებულის სიძლიერეს. მექანიკური ბიოლოგიური კვლევებით გამოვლინდა ნეიროტოქსიკურობის ძლიერი სიმპტომები, რაც მიუთითებს ქოლინერგული ფუნქციის დარღვევაზე. მოლეკულური დოკინგისა და მოლეკულური დინამიკის სიმულაციებმა დაადასტურა ეს დაკვირვება, რამაც გამოავლინა ძლიერი სპეციფიკური ურთიერთქმედება აცეტილქოლინესტერაზასთან (AChE) და ნიკოტინის აცეტილქოლინის რეცეპტორთან (nAChR), რაც მიუთითებს შესაძლო ორმაგი მოქმედების მექანიზმზე. სიმკვრივის ფუნქციური თეორიის (DFT) გამოთვლებმა კიდევ უფრო დაადასტურა აქტიური ნაერთების ხელსაყრელი ელექტრონული თვისებები და რეაქტიულობა. ამ სერიის ნაერთების სტრუქტურულმა მრავალფეროვნებამ და მუდმივად მაღალმა სიძლიერემ შეიძლება შეამციროს ჯვარედინი რეზისტენტობის რისკი და ხელი შეუწყოს რეზისტენტობის მართვის სტრატეგიებს ნაერთების როტაციის ან კომბინაციის გზით. საერთო ჯამში, ეს შედეგები მიუთითებს, რომ თიოფენ-იზოქინოლინონის ჰიბრიდები პერსპექტიული ვარიანტია მწერების ვექტორების ნეიროფიზიოლოგიური გზების მიმართ მიმართული ახალი თაობის ლარვიციდების შემუშავებისთვის.
კოღოები ინფექციური დაავადებების ერთ-ერთი ყველაზე ეფექტური გადამტანები არიან, რომლებიც ავრცელებენ საშიში პათოგენების ფართო სპექტრს და მნიშვნელოვან საფრთხეს უქმნიან გლობალურ საზოგადოებრივ ჯანმრთელობას. ისეთი სახეობები, როგორიცაა Culex pipiens, Aedes aegypti და Anopheles gambiae, განსაკუთრებით ცნობილია ვირუსების, ბაქტერიების და პარაზიტების გადაცემით, რაც ყოველწლიურად მილიონობით ინფექციის და მრავალი სიკვდილის მიზეზი ხდება. მაგალითად, Culex pipiens არის არბოვირუსების, როგორიცაა დასავლეთ ნილოსის ვირუსი და სენტ-ლუისის ენცეფალიტის ვირუსი, ასევე პარაზიტული დაავადებების, როგორიცაა ფრინველის მალარია, ძირითადი გადამტანი. ბოლოდროინდელმა კვლევებმა ასევე აჩვენა, რომ Culex pipiens მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ისეთი მავნე ბაქტერიების, როგორიცაა Bacillus cereus და Staphylococcus warwickii, გადამტანსა და გადაცემაში, რომლებიც აბინძურებენ საკვებს და ამწვავებენ საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის პრობლემებს. კოღოების მაღალი ადაპტირება, გადარჩენის უნარი და კონტროლის მეთოდებისადმი წინააღმდეგობა მათ კონტროლს ართულებს და მუდმივ საფრთხეს წარმოადგენს.
ქიმიური ინსექტიციდები კოღოების კონტროლის ძირითად ინსტრუმენტს წარმოადგენს, განსაკუთრებით კოღოების მიერ გადამდები დაავადებების აფეთქებების დროს. კოღოების პოპულაციისა და დაავადების გადაცემის შესამცირებლად ფართოდ გამოიყენება ინსექტიციდების სხვადასხვა კლასი, მათ შორის პირეტროიდები, ორგანოფოსფატები და კარბამატები. თუმცა, ამ ქიმიკატების ფართოდ და ხანგრძლივმა გამოყენებამ გამოიწვია სერიოზული გარემოსდაცვითი და საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის პრობლემები, მათ შორის ეკოსისტემის დარღვევა, მავნე ზემოქმედება არასამიზნე სახეობებზე და კოღოების პოპულაციებში ინსექტიციდების მიმართ რეზისტენტობის სწრაფი განვითარება.11,12,13,14ეს წინააღმდეგობა მნიშვნელოვნად ამცირებს მრავალი ტრადიციული ინსექტიციდის ეფექტურობას, რაც ხაზს უსვამს ინოვაციური ქიმიური ხსნარების სასწრაფო საჭიროებას მოქმედების ახალი მექანიზმებით, რათა ეფექტურად გაუმკლავდნენ ამ მზარდ საფრთხეებს.11,12,13,14ამ სერიოზული გამოწვევების გადასაჭრელად, მკვლევარები მიმართავენ ალტერნატიულ სტრატეგიებს, როგორიცაა ბიოკონტროლი, გენეტიკური ინჟინერია და ინტეგრირებული ვექტორული მართვა (IVM). ეს მიდგომები იმედისმომცემია კოღოების მდგრადი, გრძელვადიანი კონტროლისთვის. თუმცა, ეპიდემიებისა და საგანგებო სიტუაციების დროს, ქიმიური მეთოდები კვლავ გადამწყვეტი მნიშვნელობისაა სწრაფი რეაგირებისთვის.
იზოქინოლინის ალკალოიდები მნიშვნელოვანი აზოტის შემცველი ჰეტეროციკლური ნაერთებია, რომლებიც ფართოდ არის გავრცელებული მცენარეთა სამყაროში, მათ შორის ისეთ ოჯახებში, როგორიცაა ამარილისებრთა, რუბიისებრთა, მაგნოლიისებრთა, პაპავერისებრთა, ბერბერიდასებრთა და მენისპერმელთა.30 წინა კვლევებმა დაადასტურა, რომ იზოქინოლინის ალკალოიდებს გააჩნიათ მრავალფეროვანი ბიოლოგიური აქტივობა და სტრუქტურული მახასიათებლები, მათ შორის ინსექტიციდური, ანტიდიაბეტური, სიმსივნის საწინააღმდეგო, სოკოს საწინააღმდეგო, ანთების საწინააღმდეგო, ანტიბაქტერიული, ანტიპარაზიტული, ანტიოქსიდანტური, ანტივირუსული და ნეიროპროტექტორული ეფექტები.
ამ კვლევაში, ყველა ნაერთისთვის χ² მნიშვნელობები კრიტიკულ ზღვარზე დაბალი იყო, ხოლო p მნიშვნელობები 0.05-ზე მეტი. ეს შედეგები ადასტურებს LC₅₀ შეფასებების სანდოობას და აჩვენებს, რომ ალბათური რეგრესია ეფექტურად აღწერს დოზა-რეაქციის დაკვირვებულ ურთიერთობას. ამრიგად, ყველაზე აქტიური ნაერთის (1ა) საფუძველზე გამოთვლილი LC₅₀ მნიშვნელობები და ტოქსიკურობის ინდექსები (TIs) ძალიან საიმედოა და შესაფერისია ტოქსიკოლოგიური ეფექტების შესადარებლად.
12 ახლად სინთეზირებული თიოფენ-იზოქინოლინონის წარმოებულებისა და მათი წინამორბედი 1a-ს კოღოს ორ ძირითად ნეირონულ სამიზნესთან - აცეტილქოლინესტერაზასთან (AChE) და ნიკოტინის აცეტილქოლინის რეცეპტორთან (nAChR) - ურთიერთქმედების შესაფასებლად, ჩვენ ჩავატარეთ მოლეკულური დოკინგის მოდელირება. ეს სამიზნეები შეირჩა ლარვების სიკვდილის ანალიზებში დაფიქსირებული ნეიროტოქსიკური სიმპტომების საფუძველზე, რაც ნეირონული სიგნალიზაციის დარღვევაზე მიუთითებს. გარდა ამისა, ამ ნაერთების სტრუქტურული მსგავსება ორგანოფოსფატებთან და ნეონიკოტინოიდებთან კიდევ უფრო ადასტურებს ამ სამიზნეების სასურველ არჩევანს, რადგან ორგანოფოსფატები და ნეონიკოტინოიდები თავიანთ ტოქსიკურ ეფექტებს შესაბამისად AChE-ს ინჰიბირებით და nAChR-ის გააქტიურებით ავლენენ.
გარდა ამისა, რამდენიმე ნაერთი (მათ შორის 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f და 7) ურთიერთქმედებს SER280-თან. SER280 ნარჩენები მონაწილეობენ კრისტალური სტრუქტურის კონფორმაციების ფორმირებაში და შენარჩუნებულია BT7-ის რედოპირებულ კონფორმაციაში. ურთიერთქმედების რეჟიმების ეს მრავალფეროვნება ხაზს უსვამს ამ ნაერთების ადაპტირებას აქტიურ ცენტრში, სადაც SER280 და GLU359 პოტენციურად მოქმედებენ როგორც ადაპტური წამყვანები დოკინგის პირობებში. სინთეზურ წარმოებულებსა და ძირითად ნარჩენებს, როგორიცაა GLU359 და SER280, შორის დაფიქსირებული ხშირი ურთიერთქმედებები, რომლებიც ადამიანის აცეტილქოლინესტერაზაში (AChE) ცნობილი SER-HIS-GLU კატალიზური ტრიადის კომპონენტებია, კიდევ უფრო ადასტურებს ჰიპოთეზას, რომ ამ ნაერთებს შეიძლება ჰქონდეთ ძლიერი დამთრგუნველი ეფექტი AChE-ზე კატალიზურად მნიშვნელოვან უბნებთან შეკავშირებით.29,61,64
აღსანიშნავია, რომ ნაერთი 6-მა და მისმა წინამორბედმა 1a-მ ბიოანალიზში ლარვების წინააღმდეგ ყველაზე ძლიერი აქტივობა აჩვენეს, სერიის ნაერთებს შორის ყველაზე დაბალი LC₅₀ მნიშვნელობებით. მოლეკულურ დონეზე, ნაერთი 6 ავლენს კრიტიკულ ურთიერთქმედებას ქლორპირიფოსთან GLU359 უბანზე, ხოლო ნაერთი 1a გადაფარავს ხელახლა დოპირებულ BT7-ს SER280-თან წყალბადის ბმის საშუალებით. როგორც GLU359, ასევე SER280 წარმოდგენილია BT7-ის საწყის კრისტალოგრაფიულ შეკავშირების კონფორმაციაში და წარმოადგენენ აცეტილქოლინესტერაზას კონსერვირებული კატალიზური ტრიპლეტის (SER–HIS–GLU) კომპონენტებს, რაც ხაზს უსვამს ამ ურთიერთქმედებების ფუნქციურ მნიშვნელობას ნაერთების ინჰიბიტორული აქტივობის შენარჩუნებაში (სურ. 10).
BT7 წარმოებულებსა (მათ შორის ნატიურ და აღდგენილ BT7-სა) და ქლორპირიფოსს შორის შეკავშირების ადგილებში დაფიქსირებული მსგავსება, განსაკუთრებით კატალიზური აქტივობისთვის კრიტიკულ ნარჩენებში, ნათლად მიუთითებს ამ ნაერთებს შორის ინჰიბირების საერთო მექანიზმზე. საერთო ჯამში, ეს შედეგები ადასტურებს თიოფენ-იზოქინოლინონის წარმოებულების მნიშვნელოვან პოტენციალს, როგორც მაღალეფექტური აცეტილქოლინესტერაზას ინჰიბიტორების, მათი კონსერვატიული და ბიოლოგიურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებების გამო.
მოლეკულური დოკინგის შედეგებსა და ლარვის ბიოანალიზის შედეგებს შორის ძლიერი კორელაცია კიდევ ერთხელ ადასტურებს, რომ აცეტილქოლინესტერაზა (AChE) და ნიკოტინური აცეტილქოლინის რეცეპტორი (nAChR) სინთეზირებული თიოფენ-იზოქინოლინონის წარმოებულების პირველადი ნეიროტოქსიკური სამიზნეებია. მიუხედავად იმისა, რომ დოკინგის შედეგები მნიშვნელოვან ინფორმაციას გვაწვდის რეცეპტორ-ლიგანდის აფინურობის შესახებ, უნდა აღინიშნოს, რომ მხოლოდ შეკავშირების ენერგია არასაკმარისია ინსექტიციდური ეფექტურობის სრულად ასახსნელად in vivo. მსგავსი დოკინგის მახასიათებლების მქონე ნაერთებს შორის LC₅₀ მნიშვნელობებში განსხვავებები შეიძლება განპირობებული იყოს ისეთი ფაქტორებით, როგორიცაა მეტაბოლური სტაბილურობა, შეწოვა, ბიოშეღწევადობა და მწერებში განაწილება.⁶⁰,⁶⁴თუმცა, რაციონალური სტრუქტურული დიზაინი, კომპიუტერული სიმულაციით სიმულირებული რეცეპტორების მაღალი აფინურობა და ძლიერი ბიოლოგიური აქტივობა მტკიცედ ადასტურებს იმ მოსაზრებას, რომ AChE და nAChR-ები დაკვირვებული ნეიროტოქსიკურობის მთავარი მედიატორებია.
დასკვნის სახით, სინთეზირებული თიოფენ-იზოქინოლინონის ჰიბრიდები ფლობენ ძირითად სტრუქტურულ და ფუნქციურ ელემენტებს, რომლებიც დიდწილად თავსებადია ცნობილ ნეიროაქტიურ ინსექტიციდებთან. მათი უნარი, ეფექტურად დაუკავშირდნენ აცეტილქოლინესტერაზას (AChE) და ნიკოტინის აცეტილქოლინის რეცეპტორებს (nAChRs) დამატებითი ურთიერთქმედების მექანიზმების მეშვეობით, ხაზს უსვამს მათ პოტენციალს, როგორც ორმაგი სამიზნე ინსექტიციდების. ეს ორმაგი მექანიზმი არა მხოლოდ აძლიერებს ინსექტიციდების ეფექტურობას, არამედ უზრუნველყოფს პერსპექტიულ სტრატეგიას არსებული რეზისტენტობის მექანიზმების დასაძლევად, რაც ამ ნაერთებს პერსპექტიულ კანდიდატებად აქცევს კოღოების კონტროლის ახალი თაობის აგენტების შემუშავებისთვის.
მოლეკულური დინამიკის (MD) სიმულაციები გამოიყენება მოლეკულური დოკინგის შედეგების დასადასტურებლად და გაფართოებისთვის, რაც უზრუნველყოფს ლიგანდ-სამიზნე ურთიერთქმედებების უფრო რეალისტურ და დროზე დამოკიდებულ შეფასებას ფიზიოლოგიურად რეალისტურ პირობებში. მიუხედავად იმისა, რომ მოლეკულურ დოკინგს შეუძლია მოგვაწოდოს ღირებული წინასწარი ინფორმაცია პოტენციური შეკავშირების პოზიციებისა და აფინურობის შესახებ, ის სტატიკური მოდელია და არ შეუძლია რეცეპტორების მოქნილობის, გამხსნელის დინამიკის ან მოლეკულური ურთიერთქმედებების დროითი რყევების გათვალისწინება. ამიტომ, MD სიმულაციები წარმოადგენს მნიშვნელოვან დამატებით მეთოდს ლიგანდებსა და ცილებში კომპლექსური სტაბილურობის, ურთიერთქმედების მდგრადობის და დროთა განმავლობაში კონფორმაციული ცვლილებების შესაფასებლად.60,62,71
ნიკოტინის აცეტილქოლინის რეცეპტორთან (nAChR) შედარებით აცეტილქოლინესტერაზასთან (AChE) მათი უკეთესი შეკავშირების თვისებების საფუძველზე, მოლეკულური დინამიკის (MD) სიმულაციებისთვის ჩვენ შევარჩიეთ მშობელი მოლეკულა 1a (ყველაზე დაბალი LC₅₀ მნიშვნელობით) და ყველაზე აქტიური თიოფენ-იზოქინოლინის ნაერთი 6. მიზანი იყო შეგვეფასებინა, რჩებოდა თუ არა მათი შეკავშირების კონფორმაცია AChE აქტიურ ცენტრში სტაბილური 100 ns სიმულაციის განმავლობაში და შეგვედარებინა მათი შეკავშირების ქცევა ქლორპირიფოსისა და უკუქცევითი კოკრისტალიზებული AChE ინჰიბიტორის BT7-ის ქცევასთან.
მოლეკულური დინამიკის სიმულაციები მოიცავდა საშუალო კვადრატული გადახრის (RMSD) მეთოდს კომპლექსის საერთო სტაბილურობის შესაფასებლად; რყევების საშუალო კვადრატული გადახრის (RMSF) მეთოდს ნარჩენის მოქნილობის შესასწავლად; და ლიგანდ-აქცეპტორის ურთიერთქმედების ანალიზს წყალბადის ბმების, ჰიდროფობიური კონტაქტების და იონური ურთიერთქმედებების სტაბილურობის დასადგენად (დამატებითი მონაცემები). მიუხედავად იმისა, რომ ყველა ლიგანდის RMSD და RMSF მნიშვნელობები სტაბილურ დიაპაზონში დარჩა, რაც მიუთითებს AChE-ლიგანდის კომპლექსში მნიშვნელოვან კონფორმაციულ ცვლილებებზე (სურათი 12), მხოლოდ ეს პარამეტრები არ არის საკმარისი ნაერთებს შორის შეკავშირების მასის განსხვავებების სრულად ასახსნელად.
გამოქვეყნების დრო: 2025 წლის 15 დეკემბერი